1998 год стал пополняться рапортами о необычных убийствах на окраине городка Раккун. Городской спецотряд «S.T.A.R.S» посылает команду «Bravo» на расследование. По пути к месту преступление их вертолет испытывает проблемы с двигателем и команде приходится совершить аварийную посадку. После грубой посадки, команда решает обследовать местность и находит перевернутый грузовик для перевозки заключенных. В документах, которые были найдены среди обломков, было сказано, что они перевозили заключенного, который был осужден за убийство и находится в розыске - экс-лейтенанта Билли Коэна.
Лидер группы - Энрико предлагает разделится и обыскать местность. Бродя по темному лесу, новичок - Ребекка натыкается на поезд, остановленный на железнодорожных путях. Она проникает в поезд не подозревая о том, какой кошмар ожидает ее внутри.

В обновленной версии сохранены сюжет и игровой процесс оригинальной игры, дополненные HD-графикой, звуком в формате 5.1, возможностью выбора улучшенных элементов управления и поддержкой широкоформатных мониторов. 

Так же добавлен режим «Wesker Mode», который дает возможность поиграть за одного из ярких персонажей серии и ее главного антагониста - Альберта Вескера, в компании с очаровательной Ребеккой в боевом костюме. Особенность режима заключается в способностях самого персонажа, основанных на сюжете Resident Evil 5.